Agoniści receptora GLP-1 zmienili leczenie cukrzycy i otyłości, a obecnie stosowani są na ogromną skalę na całym świecie. Wraz z ich popularnością pojawiły się jednak doniesienia o rzadkich działaniach niepożądanych. Lek. med. Jędrzej Chrzanowski wyjaśnia, dlaczego nauka musi oddzielać rzeczywiste zagrożenia od statystycznego szumu i jak ocenia się bezpieczeństwo leków stosowanych na tak ogromną skalę

Academia: Agoniści receptora GLP-1 są jednym z największych przełomów ostatnich lat w leczeniu cukrzycy i otyłości. Ponieważ zaczęto je stosować bardzo szybko i na masową skalę, o niektórych skutkach ich działania dowiadujemy się jednak dopiero teraz.

Jędrzej Chrzanowski: Zacznijmy od tego, że nie mamy do czynienia ani z nową cząsteczką, ani z niedawno odkrytym receptorem. O GLP-1 wiemy od kilkudziesięciu lat, ale droga od poznania mechanizmu biologicznego i stwierdzenia, że można go wykorzystać w leczeniu cukrzycy, do opracowania leku była bardzo długa. Przełom nastąpił, gdy duże badania kliniczne wykazały nie tylko spadek masy ciała i poprawę kontroli cukrzycy, lecz także zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych.  

Badania kliniczne są prowadzone zgodnie z rygorystycznymi protokołami i skrupulatnie kontrolowane. W dużych badaniach rejestracyjnych uczestniczą tysiące osób, a każde podejrzenie działania niepożądanego jest dokumentowane i oceniane przez lekarzy. Inaczej wygląda sytuacja po wprowadzeniu leku na rynek, gdy zaczynają go przyjmować miliony, a nawet dziesiątki milionów ludzi. Wtedy mogą ujawnić się zdarzenia tak rzadkie, że podczas badań klinicznych nie sposób było wiarygodnie ocenić ich częstości.

Tak stało się w przypadku nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, czyli NAION. Jest to bardzo rzadkie schorzenie okulistyczne, które powoduje nagłe, często trwałe, bezbolesne pogorszenie lub utratę widzenia w jednym oku. Po wprowadzeniu semaglutydu na rynek zaobserwowano, że w bazach zgłoszeń działań niepożądanych, NAION zgłaszano kilkunasto- lub kilkudziesięciokrotnie częściej u osób przyjmujących semaglutyd niż wynikałoby z rozkładu pozostałych raportów.

W naszej pracy opublikowanej w PLOS Medicine przeanalizowaliśmy dostępne badania, dane obserwacyjne oraz stanowiska instytucji zajmujących się bezpieczeństwem leków. Okazało się, że pierwsze sygnały były najprawdopodobniej wynikiem wzmożonej czujności i selektywnego raportowania. Kiedy pojawia się informacja o możliwym działaniu niepożądanym, lekarze i pacjenci zaczynają zwracać na to większą uwagę. Liczba raportów rośnie, ale sama liczba zgłoszeń nie mówi jeszcze, jak duże jest rzeczywiste ryzyko.

W badaniach kohortowych i opartych na rejestrach, wzrost ryzyka okazał się znacznie mniejszy – mówimy prawdopodobnie o mniej więcej dwukrotnym wzroście ryzyka. Nadal jest to jednak zdarzenie bardzo rzadkie. Według naszych szacunków jeden dodatkowy przypadek NAION przypada na około siedem tysięcy osób leczonych semaglutydem przez rok. 

Tyle że informacja o dwukrotnym wzroście ryzyka brzmi groźnie, dopóki nie poznamy ryzyka wyjściowego.

Podawanie wyłącznie ryzyka względnego może prowadzić do mylących wniosków. Informacja, że jakieś zagrożenie wzrosło dwukrotnie, niewiele znaczy, dopóki nie wiemy, czy wcześniej dotyczyło jednej osoby na sto, czy jednej na sto tysięcy. Oczywiście, tytuł o trzydziestokrotnym wzroście ryzyka kliknie się lepiej niż informacja, że nadal chodzi o niezwykle rzadkie zdarzenie.

Nie oznacza to, że taki sygnał wolno lekceważyć. Powinniśmy o nim wiedzieć, zwłaszcza gdy lek ma otrzymać osoba z istotną chorobą nerwu wzrokowego lub dla której zagrożone oko jest jedynym dobrze widzącym. Być może takich pacjentów należy uważniej obserwować, lub wdrażać terapię bardziej ostrożnie. Nie znamy jeszcze dokładnego mechanizmu i nie dysponujemy prostą procedurą, która pozwalałaby całkowicie uniknąć tego powikłania. Nagłe pogorszenie lub utrata widzenia wymagają pilnej konsultacji okulistycznej. Jeżeli NAION zostanie potwierdzone, zgodnie z aktualnymi zaleceniami semaglutyd należy odstawić.

Jednocześnie obawiałbym się demonizowania leków, które rzeczywiście zmieniają praktykę medyczną. Agoniści receptora GLP-1 zmienili sposób, w jaki myślimy o leczeniu cukrzycy typu 2 czy otyłości. W odpowiednio dobranych grupach pacjentów wybrane leki z tej grupy, w tym semaglutyd, skutecznie zmniejszają ryzyko zdarzeń takich jak zgon, zawał lub udar. Musimy więc ważyć korzyści i zagrożenia, posługując się liczbami bezwzględnymi, a nie tylko efektownie brzmiącymi wartościami względnymi.

Podobną sytuację obserwowaliśmy wcześniej w przypadku flozyn. Po wprowadzeniu tej grupy leków pojawiały się informacje o działaniach niepożądanych, ale nie przekreślało to ich ogromnych korzyści. Choroby sercowo-naczyniowe nadal należą do najczęstszych przyczyn śmierci zarówno kobiet, jak i mężczyzn. Ryzyko, przed którym chronimy pacjenta, jest więc bardzo realne i nieporównanie częstsze niż opisywane powikłanie okulistyczne.

Pańska praca polegała zatem nie tyle na odkryciu nowego działania leku, ile na sprawdzeniu, czy wcześniejsze alarmujące doniesienia były uzasadnione.

Tego rodzaju metaanalizy i przeglądy systematyczne prawdopodobnie nie przynoszą Nagród Nobla. Można zajmować się bardziej widowiskowymi projektami, szukać nowych szlaków molekularnych czy nieznanych mechanizmów chorób. Nauka potrzebuje jednak także zdolności do samokontroli i korygowania własnych ustaleń. Jeżeli ktoś raportuje trzydziestokrotny wzrost częstości zdarzeń, trzeba sprawdzić, czy rzeczywiście mamy do czynienia z tak silnym efektem, czy raczej z konsekwencją sposobu zbierania danych, konstrukcji rejestru albo specyfiki systemu ochrony zdrowia i ubezpieczeń.

Na tym między innymi polega odpowiedzialność nauki. Nie wystarczy wykryć sygnał. Trzeba jeszcze ustalić, czy jest prawdziwy, jak duży efekt opisuje i co właściwie oznacza dla pacjenta.

Zaskakujące jest to, że lek oddziałujący na metabolizm i łaknienie może mieć związek z pozornie odległym problemem, takim jak uszkodzenie nerwu wzrokowego. Pokazuje to chyba, jak złożone jest działanie leków.

Obecnie przebywam na stażu naukowym w wiodącym ośrodku badań nad cukrzycą w Belgii. Pracujemy nad nowymi metodami leczenia cukrzycy, przyglądamy się mechanizmom molekularnym i widzimy, że ścieżki związane z jedną chorobą mogą prowadzić do odpowiedzi na pytania dotyczące zupełnie innej. Na przykład w cukrzycy typu 1, w której układ odpornościowy niszczy komórki produkujące insulinę – kiedy komórki te zostaną zniszczone, pacjent do końca życia musi przyjmować insulinę. Badając mechanizmy immunologiczne zachodzące w trzustce, możemy jednocześnie dostrzegać procesy istotne dla innych chorób tego narządu, na przykład dla raka trzustki. Nie oznacza to jednak prostego ani bezpośredniego przełożenia wyników. Natomiast ten sam narząd i udział układu odpornościowego sprawiają, że wiedza z jednego obszaru może okazać się przydatna w drugim.

Podobnie jest z agonistami receptora GLP-1. Z jednej strony otrzymujemy informację o możliwym, bardzo rzadkim działaniu niepożądanym dotyczącym nerwu wzrokowego. Z drugiej pojawiają się badania kliniczne sprawdzające, czy leki te mogą być również pomocne w leczeniu uzależnień albo innych zaburzeń związanych z mechanizmami nagrody i kontroli zachowania.

Jak blisko jesteśmy opanowania cukrzycy? Mamy nowe leki, coraz dokładniejsze badania molekularne, modelowanie białek i sztuczną inteligencję. 

W leczeniu cukrzycy typu 2 ostatnie dwadzieścia lat przyniosło niesamowitą zmianę. Rozwijamy się tak szybko, że praktyka kliniczna nie zawsze nadąża za aktualnymi wytycznymi i dostępnymi możliwościami. Musimy jednak pamiętać, że cukrzyca nie jest jedną chorobą. Cukrzyca typu 2 dominuje w świadomości społecznej, ale istnieje także cukrzyca typu 1 oraz rzadsze postacie monogenowe, których kolejne odmiany nadal odkrywamy. Im rzadsza choroba, tym trudniej znaleźć odpowiednio liczną grupę pacjentów, dokładnie ją zbadać i opracować terapię.

W przypadku cukrzycy potrzebne będą nie tylko nowe technologie, lecz także działania społeczne: wcześniejsze rozpoznawanie zagrożenia, badania przesiewowe oraz przekonanie ludzi, że dbanie o własne zdrowie nie jest powodem do wstydu. Możemy opracować doskonałe metody wykrywania choroby, ale nie pomogą one osobom, które nie będą miały do nich dostępu albo nie zdecydują się z nich skorzystać.

To, że nauka znajdzie rozwiązanie, nie oznacza automatycznie, że cukrzyca przestanie być problemem społecznym. Potrzebne będzie zaangażowanie osób żyjących z chorobą, lekarzy, naukowców i całego systemu ochrony zdrowia. Jestem jednak optymistą. To, co obserwujemy obecnie, może być kolejnym przełomowym momentem. Warunkiem jest jednak współpraca – i to nie tylko naukowców oraz lekarzy.

Jędrzej Chrzanowski – lekarz i doktorant w Zakładzie Biostatystyki i Medycyny Translacyjnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Zajmuje się badaniami nad cukrzycą, w tym jej mechanizmami molekularnymi i epigenetycznymi, bezpieczeństwem stosowania leków oraz analizą danych medycznych. Jest laureatem stypendium Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego dla wybitnych młodych naukowców, laureatem programu START 2025 Fundacji na rzecz Nauki Polskiej oraz laureatem konkursu Supertalenty w Medycynie 2026 Pulsu Medycyny. W czasie rozmowy przebywał w Leuven Diabetes Lab na Katolickim Uniwersytecie w Leuven w Belgii, gdzie pracował w zespole prowadzącym badania nad cukrzycą typu 1.