Badacze z MIT opracowali nanocząstki, które przeprogramowują komórki odpornościowe bezpośrednio w organizmie. Na razie to zadziałało u myszy, ale jeśli metoda okaże się bezpieczna u ludzi, może uprościć terapie, które dziś wymagają pobierania i modyfikowania komórek w laboratorium.

Żeby zrozumieć, co badacze chcieli uprościć, warto prześledzić drogę komórek w stosowanej już terapii CAR-T. Z pobranej od pacjenta krwi pracownicy laboratorium wydzielają limfocyty T – komórki odpornościowe zdolne do niszczenia innych komórek. Następnie modyfikują je tak, by na ich powierzchni pojawiło się dodatkowe białko: chimeryczny receptor antygenowy, w skrócie CAR. Receptor pozwala limfocytowi rozpoznać określone białko na powierzchni innej komórki. Kiedy zmodyfikowany limfocyt napotka komórkę z takim białkiem, aktywuje się i ją atakuje. W laboratorium trzeba jeszcze namnożyć zmodyfikowane limfocyty, aby uzyskać ich wystarczającą liczbę. Tak przygotowane komórki wracają do szpitala, gdzie pacjent otrzymuje je we wlewie.

Terapia CAR-T pomaga leczyć niektóre białaczki i chłoniaki, zwłaszcza nowotwory wywodzące się z limfocytów B. Problem pojawia się, gdy choroba dotyczy limfocytów T. Białko wybrane jako cel może znajdować się zarówno na komórkach nowotworowych, jak i na limfocytach przygotowanych do leczenia. W takiej sytuacji zmodyfikowane komórki mogą rozpoznawać i niszczyć się nawzajem.

Komórki NK mogą być lepszym celem

Zespół z MIT wykorzystał komórki NK, czyli komórki odpornościowe zdolne do niszczenia nieprawidłowych komórek. Naukowcy chcieli wyposażyć je w receptor rozpoznający białko CD3 – charakterystyczny znacznik znajdujący się na powierzchni limfocytów T. Dzięki temu komórki NK mogłyby odnajdywać i atakować chore limfocyty T. Same nie mają białka CD3, więc nie stałyby się celem własnego ataku. Badacze musieli jednak znaleźć sposób, aby komórki NK wytworzyły ten receptor bezpośrednio w organizmie.

Naukowcy przygotowali nanocząstki lipidowe, czyli zbudowane z cząsteczek tłuszczowych. Na ich powierzchni umieścili fragmenty przeciwciał, które rozpoznają receptory komórek NK i przyłączają się do nich. Wewnątrz nanocząstek zamknęli mRNA – cząsteczkę zawierającą instrukcję produkcji określonego białka. Gdy mRNA trafia do komórki NK, komórka odczytuje tę instrukcję i zaczyna wytwarzać receptor CAR. Nanocząstka doprowadza więc instrukcję do właściwej komórki, a powstały później receptor pozwala jej rozpoznać cel ataku.

Cel można zmieniać, dostarczając inne mRNA. Naukowcy mogą na przykład skierować receptor przeciwko CD3, obecnemu na limfocytach T, albo przeciwko CD19, występującemu na limfocytach B. W pierwszych próbach najlepszy wariant nanocząstek dostarczył mRNA do około 80 proc. wybranych komórek NK.

„Gdyby pacjent mógł po prostu otrzymać wlew nanocząstek, znacznie uprościłoby to całą procedurę i obniżyło koszty” – mówi w komunikacie MIT News Daniel Anderson, profesor inżynierii chemicznej na MIT i współautor badania. Pozostawało sprawdzić, czy komórki przeprogramowane w ten sposób poradzą sobie z guzem równie dobrze jak komórki zmodyfikowane w laboratorium.

Wynik jak podanie gotowych komórek

W doświadczeniu z chłoniakiem limfocytów T zespół wykorzystał myszy, którym wcześniej podano ludzkie komórki krwi. Dzięki temu badacze mogli sprawdzić działanie ludzkich komórek odpornościowych w organizmie zwierzęcia.

Jedna grupa myszy otrzymała nanocząstki z mRNA, a druga – komórki NK przygotowane wcześniej w laboratorium. Po pięciu zastrzykach nanocząstek guzy całkowicie zniknęły. Podobny wynik badacze uzyskali u zwierząt, którym podali gotowe komórki CAR NK.

W osobnej próbie z agresywną postacią czerniaka nowotwór całkowicie się cofnął u trzech z pięciu myszy, które otrzymały nanocząstki.

Regeneracja wątroby po jednym zastrzyku

Badacze wykorzystali tę samą metodę również w doświadczeniu z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. W tej chorobie limfocyty T atakują hepatocyty, czyli główne komórki czynnościowe wątroby. Nanocząstki przeprogramowały komórki NK tak, aby rozpoznawały i usuwały autoreaktywne limfocyty T. Po jednym wstrzyknięciu szkodliwe komórki zostały wyeliminowane, a uszkodzona tkanka wątroby się zregenerowała.

Wyniki pochodzą jednak z doświadczeń na zwierzętach, także wtedy, gdy badacze wykorzystywali ludzkie komórki. Aby ocenić, czy metoda może być stosowana u ludzi, trzeba ustalić, czy można bezpiecznie dostarczyć mRNA do wystarczającej liczby komórek NK i czy tak przeprogramowane komórki nie wywołają niepożądanych reakcji.

Zespół MIT chciałby sprawdzić to podejście także w badaniach nad stwardnieniem rozsianym i reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Wyniki opisano w Nature Biotechnology.

• CAR-NK
• CAR-T
• chłoniak
• immunoterapia
• komórki NK
• leczenie nowotworów
• MIT
• mRNA
• nanocząstki lipidowe
• Nature Biotechnology