Antybiotyki są jednym z fundamentów współczesnej medycyny, ale każde ich użycie przyspiesza ewolucję bakterii. Liam Shaw , biolog ewolucyjny z University of Bristol i autor książki „Zdradliwy cud. Co nas czeka, gdy antybiotyki przestaną działać” przekonuje, że największym zagrożeniem nie jest nagły krach, lecz powolne narastanie oporności

Academia: Nazywa pan antybiotyki zdradliwym cudem. Na czym polega ich paradoks?

Liam Shaw: Antybiotyki są użyteczne. Przed ich pojawieniem się ludzie często umierali na zakażenia, których nie potrafiliśmy skutecznie leczyć. Nie mogliśmy też choćby operować pacjentów bez ogromnego ryzyka, że umrą z powodu infekcji. Antybiotyki stały się fundamentem znacznej części współczesnej medycyny. Opierają się na nich chirurgia, leczenie nowotworów czy opieka związana z ciążą. Na tym polega cud.

Niebezpieczeństwo tkwi w tym, że antybiotyki w pewnym sensie sieją ziarno własnego zniszczenia: selekcjonują bakterie, które potrafią przetrwać ich działanie. Narastanie oporności jest więc wpisane w samo stosowanie tych leków. Nie możemy raz rozwiązać tego problemu i o nim zapomnieć. Musimy stale szukać nowych sposobów leczenia.

W książce porównuje pan antybiotyki do surowców naturalnych: czegoś, co odkryliśmy, a nie wynaleźliśmy.

Większość współczesnych antybiotyków opiera się na naturalnych cząsteczkach wytwarzanych przez bakterie i grzyby. Nie powstały po to, żeby leczyć ludzi. Ewoluowały przez miliony lat jako narzędzia konkurencji między mikroorganizmami – jedne organizmy wytwarzają substancje, które hamują wzrost albo zabijają inne.

W XX wieku zaczęliśmy te cząsteczki odnajdywać, między innymi w glebie, a później nauczyliśmy się produkować je w ogromnych ilościach i wykorzystywać w medycynie na masową skalę. W tym sensie antybiotyki rzeczywiście bardziej przypominają odkryty przez nas zasób naturalny niż coś, co zaprojektowaliśmy od podstaw.

I właśnie dlatego są tak skuteczne. Ewolucja doskonaliła te cząsteczki w świecie mikroorganizmów. Ale jest w tym pewna ironia: skoro antybiotyki są produktem ewolucji, to ewolucja potrafi również znaleźć sposób, żeby je obejść.

O bakteriach opornych na antybiotyki wiedziano niemal od początku. Dlaczego tak długo traktowaliśmy je jak odległe zagrożenie?

Jednym z powodów było przedstawianie antybiotykoodporności w kategoriach apokalipsy: któregoś dnia wszystkie antybiotyki nagle przestaną działać. To zły sposób myślenia o tym problemie.

Nie będzie to wyglądało jak pandemia COVID-19, kiedy nagle pojawia się wielka fala zakażeń. Oporność narasta powoli. Była problemem od początku stosowania antybiotyków, ale stopniowo stawała się coraz poważniejsza. Dopóki mieliśmy nowe leki zastępujące te, które traciły skuteczność, sytuacja wydawała się możliwa do opanowania.

Dzisiaj w przypadku niektórych zakażeń zaczyna nam już brakować skutecznych leków. Tymczasem ludzie przez lata słyszeli o „apokalipsie”, rozglądali się wokół i dochodzili do wniosku: przecież nie widzę, żeby wszyscy umierali. Było też przekonanie, że kiedy problem stanie się naprawdę poważny, nauka po prostu go rozwiąże. Że firmy farmaceutyczne nie opracowują nowych antybiotyków, bo na razie nie muszą, ale gdy zajdzie potrzeba, damy sobie radę. To niebezpieczne założenie. Opracowywanie nowych antybiotyków jest bardzo trudne. Być może znaleźliśmy już naturalne substancje, do których najłatwiej było dotrzeć. Kolejne wymagają znacznie większego wysiłku i pieniędzy.

Jak duży jest problem już dzisiaj?

Trudno podać jedną liczbę, bo oporność na antybiotyki nie jest jednym zjawiskiem. Wiemy jednak, że zakażenia bakteryjne odpowiadają za ogromną liczbę zgonów na świecie. Sama gruźlica zabija ponad milion osób rocznie.

Szacuje się, że około pięciu milionów zgonów rocznie jest związanych z opornością na antybiotyki. Nie oznacza to, że we wszystkich tych przypadkach była ona bezpośrednią przyczyną śmierci, ale prawdopodobnie odegrała istotną rolę. Do 2050 roku ta liczba może się mniej więcej podwoić, między innymi z powodu starzenia się społeczeństw. Starsi ludzie częściej trafiają do szpitali, gdzie rośnie ryzyko zakażenia opornymi bakteriami. Jednocześnie zwiększa się sam poziom oporności.

Nie czeka nas więc coś, co za dziesięć lat nagle zabije nas wszystkich. To problem, który będzie się stale pogłębiał, podnosząc koszty leczenia i coraz bardziej obciążając system ochrony zdrowia. Wyobrażałbym go sobie raczej jako stopniowo podnoszącą się wodę niż uderzenie pioruna.

Z punktu widzenia pacjenta to zła wiadomość. Dla biologa jest to jednak niezwykły pokaz ewolucji. 

Właśnie dlatego ją badam. Pozwala obserwować ewolucję bakterii niemal na naszych oczach. Jednym z najciekawszych zjawisk jest poziomy transfer genów. Wyobraźmy sobie, że mógłbym pobrać kilka genów psa i włączyć je do własnego genomu. Bakterie potrafią robić coś podobnego. W latach 50. i 60. zaczęto obserwować geny oporności przemieszczające się między bakteriami. Okazało się, że odpowiadają za to między innymi plazmidy – niewielkie cząsteczki DNA, którymi bakterie mogą się wymieniać. Zajmuję się ich badaniem.

Oporność pozwoliła nam też badać mutacje i dobór naturalny. Możemy hodować bakterie w laboratorium, poddawać je działaniu antybiotyku i obserwować, ile czasu potrzeba, żeby pojawiła się mutacja dająca im przewagę. Stosując na świecie ogromne ilości antybiotyków, przeprowadziliśmy właściwie jeden z największych eksperymentów ewolucyjnych w historii.

Skoro bakterie tak łatwo wymieniają DNA, można powiedzieć, że mają coś w rodzaju własnego internetu?

Niektórzy idą jeszcze dalej i mówią, że świat bakterii przypomina jeden gigantyczny organizm. Ja nie posuwałbym się aż tak daleko, ale rzeczywiście zmusza nas to do przemyślenia pojęcia gatunku.

U zwierząt geny zasadniczo nie przemieszczają się swobodnie między gatunkami. U bakterii takie granice są znacznie bardziej płynne. To oznacza, że kiedy gdzieś pojawi się oporność, może się stosunkowo łatwo rozprzestrzeniać. Co więcej, kiedy przyjmujemy antybiotyk przeciwko konkretnej infekcji, wpływa on nie tylko na bakterię wywołującą chorobę, lecz także na wiele innych bakterii, choćby w jelitach. Geny oporności mogą się między nimi przenosić, a później wraz z bakteriami trafiać do kolejnych ludzi.

Czy wiedzę o tych mechanizmach możemy wykorzystać przeciwko antybiotykoodporności?

Są pomysły, żeby zamiast opracowywać kolejny antybiotyk, atakować same plazmidy i utrudniać ich przenoszenie. Jeśli bakteria nie będzie mogła zdobyć plazmidu zawierającego gen oporności, antybiotyk może dłużej pozostać skuteczny.

Plazmidy od dawna wykorzystujemy w biotechnologii. Dobrym przykładem jest produkcja insuliny. Naukowcy nauczyli się umieszczać ludzki gen insuliny na bakteryjnym plazmidzie, wprowadzać go do E. coli i w ten sposób skłaniać bakterie do wytwarzania ludzkiej insuliny. Pozwoliło to zastąpić starsze metody pozyskiwania jej z trzustek zwierząt.

Podobnie jest z CRISPR. To mechanizm, który bakterie wyewoluowały jako obronę przed wirusami, a my nauczyliśmy się wykorzystywać go do precyzyjnej edycji genów. Jestem więc optymistą, jeśli chodzi o naszą zdolność uczenia się od ewolucji.

Dlaczego nie możemy po prostu znaleźć nowych, skutecznych antybiotyków?

Bo te najłatwiejsze już znaleźliśmy. Z próbki gleby pobranej niemal w dowolnym miejscu można wyizolować mikroorganizmy produkujące substancje przeciwbakteryjne, ale najczęściej będą to antybiotyki, które już dobrze znamy.

Kolejność odkrywania antybiotyków mniej więcej odpowiada temu, jak często w naturze występują organizmy, które je produkują. Szacuje się, że streptomycynę może wytwarzać jedna na sto bakterii glebowych. W przypadku później odkrytych substancji może to być jedna na dziesięć tysięcy albo jedna na milion. Im dalej szukamy, tym trudniej znaleźć coś nowego.

Dodatkowym problemem jest hodowla mikroorganizmów. W typowych warunkach laboratoryjnych potrafimy łatwo hodować mniej niż jeden procent różnorodności mikroorganizmów występujących w glebie. Pozostałe wymagają odtworzenia szczególnych warunków środowiskowych.

Stosunkowo łatwo jest też zmodyfikować stary antybiotyk. Znamy jego strukturę i możemy zmienić fragment cząsteczki tak, by znów działał na oporną bakterię. Jeśli jednak nowy lek pozostaje bardzo podobny do starego, bakterii łatwiej będzie rozwinąć oporność również na niego. Najtrudniejsze jest znalezienie antybiotyku działającego w zupełnie nowy sposób.

Jest jeszcze jeden problem: antybiotyk musi być bezpieczny dla człowieka. To jedna z największych przeszkód także przy wykorzystaniu sztucznej inteligencji. Algorytmy potrafią dobrze wyszukiwać cząsteczki zabijające bakterie. Znacznie trudniej przewidzieć, co taka substancja zrobi w ludzkim organizmie. Dlatego wiele obiecujących leków odpada podczas badań z powodu nieoczekiwanej toksyczności.

Jakie widzi pan wyjście?

Często mówi się, że wielkie firmy farmaceutyczne niechętnie rozwijają antybiotyki, bo to mało opłacalne. Nowy lek musi konkurować ze starszymi i tańszymi, które w większości przypadków działają. Do tego przyjmuje się go zwykle tylko przez kilka dni, w przeciwieństwie do leków stosowanych przewlekle. Model, w którym firma wydaje ogromne pieniądze na badania, a później odzyskuje je dzięki dużej sprzedaży, w przypadku antybiotyków słabo się sprawdza.

Moim zdaniem płynie z tego ważny wniosek: nie powinniśmy polegać wyłącznie na firmach farmaceutycznych. Antybiotyki są dobrem publicznym i czymś w rodzaju zasobu naturalnego, którym musimy wspólnie zarządzać. Dlatego sensowne wydaje mi się przeznaczanie publicznych pieniędzy na opracowywanie leków, które również pozostawałyby pod publiczną kontrolą. Można byłoby wtedy wspólnie zarządzać dostępem do nich, sposobem ich stosowania oraz monitorowaniem oporności, zamiast traktować je jak zwykły produkt, który przed wygaśnięciem patentu musi przynieść ogromny zysk.

Już dzisiaj państwa finansują rozwój antybiotyków i powstają partnerstwa publiczno-prywatne. Znaczną część nowych leków opracowują małe firmy tworzone przez ludzi, którzy świadomie zajmują się dziedziną niezapewniającą największych zysków. Skoro jednak i tak wykorzystujemy publiczne pieniądze, żeby podtrzymywać ten rynek, być może państwa powinny finansować część badań bezpośrednio i robić to wspólnie.

Potrafimy organizować międzynarodową współpracę wokół wielkich przedsięwzięć naukowych. Mamy Międzynarodową Stację Kosmiczną czy Wielki Zderzacz Hadronów w CERN. Wiemy, że takich projektów nie powinien realizować pojedynczy kraj. Moim zdaniem oporność na antybiotyki należy do tej samej kategorii problemów.

Tylko czy zaczniemy działać, zanim dojdzie do prawdziwego kryzysu?

Historia pokazuje, że często dopiero kryzys skłania nas do działania. To przykre, bo wcześniejsza reakcja prawie zawsze jest tańsza. Im dłużej czekamy, tym więcej kosztuje rozwiązanie problemu.

Podobnie jest ze zmianą klimatu. Od dziesięcioleci wiemy, co może się wydarzyć, ale rządy niechętnie wydają duże pieniądze na rozwiązanie problemu, którego najpoważniejsze skutki pojawią się dopiero w przyszłości. Tak samo może być z antybiotykami. Dopóki skutki narastają powoli, bardzo trudno skłonić ludzi do działania.

Poniżej publikujemy fragment książki „Zdradliwy cud. Co nas czeka, gdy antybiotyki przestaną działać” (Wydawnictwo Naukowe Helion).

Mikroskopy ujawniły, że zarówno ludzkie ciała, jak i bakterie składają się z komórek, i wydawało się oczywiste, że aby próbować zrozumieć chorobę, należy najpierw uzmysłowić sobie, jak te podstawowe jednostki życia wchodzą ze sobą w interakcje. Jednak zarówno ludzkie, jak i bakteryjne komórki były przezroczyste i w dużej mierze bezbarwne. Próba zrozumienia ich interakcji poprzez obserwację była trochę niczym próba zostania mechanikiem samochodowym poprzez wpatrywanie się w trójwymiarowy silnik wykonany całkowicie ze szkła. Ale pod koniec XIX w. naukowcy odkryli, że nowe barwniki chemiczne mogły selektywnie barwić różne typy komórek. Teraz było tak, jakby każde koło zębate w silniku można było zabarwić na inny kolor.

Jednym z tych naukowców był Paul Ehrlich, niemiecki pracoholik, który zdawał się żyć na cygarach i wodzie mineralnej. Podchodził do nauki jak do pracy detektywistycznej, nazywając ją „metodą Sherlocka Holmesa”. Podpisany portret Arthura Conan Doyle’a wisiał na ścianie w jego domu. Ehrlich był intensywnie wizualnym myślicielem, który rysował na każdej dostępnej powierzchni. Uwielbiał jasne kolory i potrafił zachwycać się widokiem bukietu kwiatów. Szczególnie kochał barwniki. W latach 80. XIX w. pokazał, jak można ich użyć do rozróżnienia komórek bakteryjnych i ludzkich. W plwocinie pacjenta z gruźlicą bakterie powodujące chorobę wyraźnie uwidaczniały się pod mikroskopem. Teraz można było łatwo zdiagnozować gruźlicę jako odrębną od innych infekcji płuc. Syntetyczne barwniki szybko rozświetliły mikroskopowy świat.

W 1884 r. duński bakteriolog Hans Gram pracował w kostnicy berlińskiego szpitala miejskiego. Podobnie jak Ehrlich próbował diagnozować choroby pod mikroskopem. Jego próbki pochodziły z tkanki płucnej pobranej ze zwłok osób zmarłych na zapalenie płuc. Zapalenie płuc prowadzi do stanu zapalnego i uszkodzenia płuc, a Gram odkrył, że do jego próbek często przedostawały się duże ilości krwi, uniemożliwiając zobaczenie bakterii. Zainspirowany technikami Ehrlicha użył barwnika zwanego fioletem gencjanowym w połączeniu z roztworem innych chemikaliów, aby zabarwić całą próbkę na fioletowo. Następnie próbował usunąć kolor alkoholem, w efekcie spłukując fiolet. Jednak barwnik pozostał przyklejony do bakterii, które teraz uwidaczniały się jako intensywny kolor na tle bladożółtego płótna ludzkiej tkanki.

Gram zauważył mimochodem, że niektóre inne rodzaje bakterii wydawały się nie przyjmować barwnika. Ta przypadkowa obserwacja dała początek klasyfikacji bakterii na dwa szerokie typy: te, które przyjmowały fioletowy barwnik, i te, które go nie przyjmowały. Stały się one znane jako bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. (Ten prosty podział ostatecznie okazał się kluczowy dla rozwoju antybiotyków: te same czynniki, które utrudniały barwienie bakterii Gram-ujemnych, okazały się również utrudniać przenikanie do nich antybiotyków). Barwniki stały się nowym sposobem widzenia, ujawniającym niedostrzegalny dotąd porządek w świecie bakterii.

W 1898 r. Ehrlich został pierwszym dyrektorem nowego Królewskiego Instytutu Terapii Doświadczalnej we Frankfurcie. Dzięki darowiźnie od Franziski Speyer, wdowy po bogatym frankfurckim bankierze, obok instytutu wybudowano zupełnie nowy budynek — Speyer-Haus. Miał być własnością miasta Frankfurt, ale był prowadzony jako prywatna instytucja. Ehrlich został jego pierwszym dyrektorem w 1906 r.

Niemieccy pisarze mówią o der rote Faden — „czerwonej nici”, centralnej koncepcji, która przewija się przez dzieło lub życie. Taką czerwoną nicią Ehrlicha było przekonanie, że barwniki są dowodem wiązania wszystkiego na poziomie molekularnym. A jeśli barwniki mogły być selektywnie wiązane z komórkami bakteryjnymi, ale nie z ludzkimi, co by się stało, gdyby barwnik był również trucizną? Uważał, że logiczną podstawą leczenia infekcji powinno być opracowanie sposobu dostarczania trujących substancji tylko do określonych typów komórek. W końcu to właśnie robił układ odpornościowy poprzez produkcję antytoksyn. Choć to, co antytoksyny robiły wewnątrz organizmu, było niejasne i niewidoczne, Ehrlich jako chemik miał charakterystyczną wizualną metaforę pod ręką. Aby cząsteczki mogły wchodzić w interakcje — rozumował — musiały się ze sobą wiązać, a zatem musiało istnieć dopasowanie między „łańcuchem bocznym” antytoksyny a odpowiadającym mu receptorem na toksynie: antytoksyna pasowała jak klucz do zamka. Teoria antytoksyn Ehrlicha przyniosła mu Nagrodę Nobla w 1908 r. Ale on marzył dalej i bardziej ekstrawagancko. Nawiązując do idei z niemieckiego folkloru o magicznej kuli, która zawsze trafia w zamierzony cel — Zauberkugel — Ehrlich zasugerował, że układ odpornościowy jako całość działa w podobny sposób. Wyobrażał sobie magiczne kule produkowane przez układ odpornościowy, rykoszetujące po całym ciele, odbijające się nieszkodliwie od wszystkiego, aż w końcu znajdujące swoje cele. Ten fantastyczny obraz sugerował inną możliwość. Zamiast polegać na magicznych kulach organizmu, dlaczego chemicy nie mogliby wyprodukować własnych?

Koncepcja używania trucizn przeciwko chorobom nie była nowa. Toksyczne związki, takie jak rtęć, były popularne w medycynie od XVII w. Jedną z chorób, które leczyły, była kiła, powszechna choroba przenoszona drogą płciową, która mogła być również przekazywana podczas ciąży. Na początku XX w. blisko jedna na dziesięć dorosłych osób w Anglii miała tę chorobę. Kiła była „wielkim imitatorem”: mogła postępować z oszałamiającą różnorodnością objawów, od plamistych wysypek po niewyraźną mowę, jeśli bakteria zaatakowała mózg. Prawdziwa przyczyna tej choroby przebiegającej z tak zmiennymi objawami została zidentyfikowana w 1905 r. jako bakteria w kształcie korkociągu. Trucizna mogła zaszkodzić bakterii, ale mogła też zabić pacjenta. Ehrlich postanowił zmodyfikować truciznę, aby spróbować stworzyć magiczną kulę. Jego program rozpoczął się od związków arsenowych — czyli takich, które zawierały arsen — i dążył do uczynienia ich mniej toksycznymi. Arsen jest zabójczy dla większości organizmów, zarówno bakteryjnych, jak i ludzkich. Czy można było zachować jego śmiercionośność dla bakterii, jednocześnie czyniąc go wystarczająco bezpiecznym dla zwierząt?

Pracujący w instytucie Ehrlicha japoński naukowiec Sahachiro Hata przetestował na królikach z kiłą szereg różnych związków arsenowych i odkrył, że jeden z tych związków, oznaczony jako 606, mógł wyleczyć chorobę. Przypuszczenia Ehrlicha zostały potwierdzone. Dziewiętnastego kwietnia 1910 r. przed medyczną publicznością ogłosił powstanie leku. Ale 606 nie był jeszcze produkowany przez firmę: był dostępny tylko w Speyer-Haus. Ehrlich nakazał działowi chemicznemu porzucić wszystko inne i produkować tylko 606. Lekarze z całego świata pielgrzymowali do niego, mając nadzieję na otrzymanie próbki nowego leku. Było ich tak wielu, że na spotkanie z badaczem trzeba było czekać wiele dni. Atmosfera była gorączkowa — niektórzy stawali się niemal agresywni.

Ehrlich był podekscytowany. Ale był też zdenerwowany możliwością wysłania wadliwych partii — osobiście sprawdzał każdą z nich. Do września 1910 r. Speyer-Haus wysłał 65 tys. darmowych dawek, oczekując, że lekarze będą przesyłać raporty bezpośrednio do Ehrlicha. (Koncepcja badań klinicznych nie istniała, a doświadczenie poszczególnych lekarzy było jedynym sposobem oceny leku). Nadzór Ehrlicha był fanatyczny, ale też nietypowy i osobliwy: naukowiec prowadził listę odbiorców, dawek i dat, zapisując wszystko ołówkiem na wewnętrznej stronie drzwi szafy w swoim gabinecie. Gdy lekarze otrzymali już lek, okazało się, że 606 nie był prosty w podawaniu. Miał postać żółtego proszku, który należało przygotować do wstrzyknięcia w postaci płynu. Na początku Ehrlich zalecał mieszanie go z wodą destylowaną i wodorotlenkiem sodu, a następnie wstrzykiwanie tego roztworu w pośladki pacjenta. Było to okropnie bolesne; wielu pacjentów potrzebowało morfiny, aby to przetrwać. Ehrlich często rewidował swoje instrukcje w miarę napływania raportów klinicznych, wysyłając pilne powiadomienia do czasopism medycznych. Gdy okazało się, że woda destylowana otrzymywana z aptek często roiła się od innych bakterii — farmaceuci przechowywali wodę w dużych słojach, gdzie stała przez wiele dni — podkreślił potrzebę użycia świeżej wody. Obawiał się, że lek 606 zostanie obwiniony o powikłania infekcji spowodowane niesterylnymi wstrzyknięciami. W październiku zmienił zalecenia na wstrzykiwanie bezpośrednio do żyły w ramieniu, co stanowiło znaczącą przeszkodę dla większości lekarzy, ponieważ w tamtym czasie oznaczało to procedurę chirurgiczną.

W grudniu 1910 r. rozpoczęła się produkcja leku 606 na dużą skalę. Został on wprowadzony na rynek pod nazwą Salwarsan: arsen, który ratuje. I rzeczywiście ratował. Ale nie była to magiczna kula — bardziej przypominał bombę kasetową. Związek chemiczny zawierający arsen mógł być zmodyfikowany, lecz wciąż zawierał arsen, toksyczny zarówno dla życia bakteryjnego, jak i ludzkiego. Jednak w porównaniu z brakiem innych skutecznych metod leczenia Salwarsan był, ogólnie rzecz biorąc, wart swojej ceny — w opinii wielu lekarzy był „najbardziej niezwykłym syntetycznym związkiem chemicznym wprowadzonym do leczenia w medycynie”. W tym sensie stanowił realizację marzenia Ehrlicha. Lecz był to kompromis. Lekarze musieli wstrzyknąć wystarczająco dużo leku, aby zabić bakterie, nie zabijając przy tym pacjenta. Salwarsan mógł zabijać ludzi (i faktycznie to robił). Mógł doprowadzić do cudownego wyleczenia, jeśli został podany bardzo wcześnie w przebiegu kiły. Ale wielu pacjentów miało nawroty choroby, a do osiągnięcia pełnego wyleczenia mogło być potrzebnych nawet 40 dawek podawanych przez ponad rok. Do tego w późniejszych stadiach kiły Salwarsan nie mógł pomóc. Niemniej jednak jego pojawienie się było przełomowe.

Licencja na Salwarsan zaczęła przynosić zyski niemal natychmiast, z czego 55% trafiało do Speyer-Haus, gdzie pracował Ehrlich. W rezultacie już w 1911 r. budżet instytutu znacznie wzrósł. Ehrlich zlecił produkcję leku firmie farmaceutycznej Hoechst AG, z którą związał się w czasach, gdy był producentem barwników. Do 1914 r. Hoechst AG sprzedała w Niemczech Salwarsan o wartości 6,6 mln marek (równowartość ok. 50 mln dolarów w 2024 r.). Ilość napływających pieniędzy doprowadziła do oskarżeń o spekulację i czerpanie nadmiernych zysków. Ehrlich był Żydem i stało się to punktem centralnym groteskowej antysemickiej karykatury: Żyda, który wzbogacił się kosztem cierpienia innych. Po wybuchu I wojny światowej Ehrlich zmarł w 1915 r. — według jego przyjaciół i współpracowników z wyczerpania spowodowanego atakami na niego i Salwarsan. Lekarze na całym świecie byli teraz zdesperowani, aby zdobyć Salwarsan, ale niewielu mogło go otrzymać. Lek pokazał, jak ważne stały się powiązane ze sobą przemysły barwnikowy i farmaceutyczny. W przeciwieństwie do naturalnego leku, takiego jak chinina, gdzie dostawa zależała od zbiorów z drzewa, Salwarsan mógł być produkowany syntetycznie w nieograniczonych ilościach, jednak wiedza na temat produkcji leku była skoncentrowana w Niemczech z ich zaawansowanym przemysłem barwnikowym. A potem pojawiło się jeszcze pytanie o patenty. Do kogo należał Salwarsan?

Do końca XIX w. koncepcja własności intelektualnej była w dużej mierze nieistotna w odniesieniu do medycyny. Większość leków nie działała, więc ich własność nie była kwestią sporną. Te, które działały, jak chinina, były stosunkowo proste i wykonane z naturalnych składników. Nikt nie próbował opatentować drzewa, a roszczenie wyłącznych praw do leku było powszechnie uważane za nieetyczne. Ale skuteczne leki wytwarzane w przemyśle chemicznym reprezentowały zupełnie nowy problem.

W Niemczech firmy produkujące barwniki były szczególnie zainteresowane prawem patentowym, wykorzystując swoją pozycję na rynku do wpływania na cały system. Ustawa patentowa z 1877 r. ustanowiła system, w którym, po badaniu pod względem innowacyjności, patent zapewniał ochronę wynalazcy przez 15 lat. Proces ten różnił się od innych krajów, takich jak Wielka Brytania, gdzie patenty były po prostu rejestrowane bez badania. Zgodnie z niemiecką ustawą patentową patenty przyznawano pierwszemu zgłaszającemu wynalazek, a opłaty za przedłużenie były wysokie; oba te przepisy dawały dużym firmom naturalną przewagę. Jednak zakres ustawy był ograniczony: wyraźnie wykluczała ona żywność, napoje i leki. Nawet w przypadku chemikaliów możliwe było opatentowanie jedynie procesu produkcji, a nie samej substancji chemicznej. Firmy produkujące barwniki nauczyły się zawierać porozumienia, zgadzając się nie kwestionować wzajemnie swoich patentów, jednocześnie atakując konkurencyjne firmy próbujące wytwarzać podobne produkty.

Taka była sytuacja prawna wewnątrz Niemiec. Patent uzyskany w Niemczech niekoniecznie był respektowany za granicą. W opinii niemieckich firm Szwajcaria była „narodem piratów”, a Francja „krajem fałszerzy”. Dlatego gdy tylko było to możliwe, niemieckie firmy zgłaszały patenty w innych krajach. W USA dominacja niemieckich firm w patentach chemicznych była przytłaczająca. W 1912 r. amerykańska komisja celna US Tariff Board ustaliła, że 98% patentów związanych z chemikaliami było przypisanych niemieckim firmom i „nigdy nie były one wykorzystywane w Stanach Zjednoczonych” — zostały zgłoszone wyłącznie w celu ochrony interesów firm, a nie jako wstęp do produkcji. Posiadacz patentu mógł zezwolić innym firmom na jego wykorzystanie na podstawie licencji, ale nie był do tego zobowiązany.

Te kwestie nabrały szczególnego znaczenia w przypadku Salwarsanu. Wojna zahamowała międzynarodowy handel z Niemcami po sierpniu 1914 r., gdy Brytyjczycy wprowadzili blokadę morską niemieckich portów, drastycznie ograniczając dostawy Salwarsanu do krajów takich jak USA. Prawa patentowe do Salwarsanu w Ameryce były ściśle kontrolowane przez jednego człowieka: Hermana A. Metza, amerykańskiego biznesmena, który był upoważnionym agentem Hoechst AG. Metz, syn niemieckich imigrantów, był wpływową postacią w świecie polityki, byłym kongresmenem i byłym rewidentem miasta Nowy Jork. Teraz stał się jedyną osobą, która mogła udzielać licencji na import i produkcję Salwarsanu. Metz ustalił cenę na ok. 4,50 dolara za dawkę, ale z powodu blokady rozkwitł czarny rynek Salwarsanu: w pewnym momencie w 1915 r. cena dawki gwałtownie wzrosła do 35 dolarów, gdy popyt przewyższył podaż.

Niewielka grupa amerykańskich biznesmenów dostrzegła okazję i sfinansowała budowę statku do transportu towarów przez Atlantyk, omijając blokadę. Nie był to jednak zwykły statek, lecz łódź podwodna. Deutschland wypłynął z Helgolandu w północnych Niemczech na Morze Północne, zanurzając się pod wodę na odcinku 90 mil, aby uniknąć brytyjskich okrętów, a następnie okrążył północne wybrzeże Szkocji przed wyruszeniem przez Atlantyk, docierając do Baltimore w lipcu 1916 r. Był załadowany najcenniejszym możliwym ładunkiem: niemieckimi barwnikami i farmaceutykami. Deutschland odbył drugą podróż później w tym samym roku. Dostarczanie Salwarsanu łodzią podwodną było równie lukratywne, co śmiałe, ale jedna łódź podwodna nie mogła rozwiązać problemu dostaw.

Potrzebne było zwiększenie produkcji w USA. Po przystąpieniu Stanów Zjednoczonych do I wojny światowej w kwietniu 1917 r. sytuacja patentowa stała się coraz bardziej doskwierająca. Jak skarżył się lekarz Walker w liście otwartym napisanym wspólnie z kolegą w maju, lek został opatentowany przez Niemców pracujących dla niemieckiej firmy; w amerykańskich patentach nie wpisano „żadnego amerykańskiego nazwiska”. Walker szacował, że lek był sprzedawany nawet za dziesięciokrotność kosztów produkcji. Jego żądanie było proste: chciał, aby rząd USA w tym konkretnym przypadku unieważnił prawa własności intelektualnej. Wezwał rząd do uznania patentów na Salwarsan za nieważne.

Propozycja unieważnienia praw do Salwarsanu została przedstawiona Senackiej Komisji ds. Patentów 4 czerwca, a Walker pojawił się, aby złożyć zeznania. Gdy wyszedł na korytarz, czekał na niego Metz. Kiedy Metz zbliżył się do Walkera, zamachnął się rękami — „przypadkowo lub celowo”, jak określił to jeden ze świadków — i jego wyciągnięta dłoń musnęła Walkera. W odpowiedzi Walker uderzył Metza pięścią w podbródek, rzucając go na ścianę. Przybiegł woźny i stanął między nimi, aby ich rozdzielić. Po tej fizycznej potyczce Walker ostatecznie wygrał także batalię prawną. W październiku rząd USA unieważnił patenty: amerykańskie firmy mogły teraz produkować Salwarsan.

Kryzys patentowy związany z Salwarsanem uwidocznił, jak kluczowe stały się chemiczne pochodne paliw kopalnych. Przemysł barwnikowy był fundamentem dla niemal wszystkich chemikaliów farmaceutycznych, przemysłowych i wojskowych. Inne kraje niepokoiły się dominacją niemieckich firm. Amerykanie, próbujący nadrobić zaległości, dostrzegli szansę. Po podpisaniu przez Niemcy rozejmu w listopadzie 1918 r. alianci skonfiskowali fabryki i własność niemieckiego przemysłu barwników, a co najważniejsze — ich patenty. Teraz musieli zdecydować, co z nimi zrobić.

Podczas wojny rząd USA uchwalił ustawę o handlu z wrogiem z 1917 r. (ang. Trading with the Enemy Act), która powołała Biuro Powiernika Mienia Cudzoziemskiego (ang. Office of the Alien Property Custodian) do kontroli własności należącej do wrogów. Po wojnie powiernikiem mienia cudzoziemskiego został J.P. Garvan, przemysłowiec, który chciał budować długoterminową przyszłość dla amerykańskiej chemii i medycyny. Miał też osobistą motywację. W poprzednim roku jego najstarsza córka Patricia zachorowała na gorączkę reumatyczną, powikłanie, które może wystąpić po zwykłej bakteryjnej infekcji gardła. Jako wpływowy polityk miał dostęp do najlepszych lekarzy w kraju, ale nie było odpowiedniego leczenia i Patricia zmarła. Garvan był zdeterminowany, aby znaleźć lekarstwo. Salwarsan pokazał, że wykorzystanie chemii w medycynie jest możliwe, lecz kryzys patentowy pokazał również, jak może być to kontrolowane przez nieuczciwych graczy.

Jako powiernik przejętego niemieckiego mienia Garvan dysponował ogromną władzą. Na początek chciał się upewnić, że niemieckie patenty chemiczne nie zostaną zwrócone niemieckim firmom i ich agentom. Najpierw przekonał prezydenta Wilsona do utworzenia nowej organizacji publicznej na mocy rozporządzenia wykonawczego: fundacja Chemical Foundation miała Garvana jako prezesa i tylko pięciu zamożnych udziałowców. Następnie, występując w roli powiernika mienia cudzoziemskiego, Garvan zorganizował sprzedaż ponad 4500 niemieckich patentów fundacji Chemical Foundation po okazyjnej cenie, średnio zaledwie 50 dolarów za patent. Patenty obejmowały szeroki zakres: barwniki, materiały wybuchowe, leki. W końcu, jako prezes fundacji, zaczął wynajmować przejęte niemieckie patenty amerykańskim firmom, generując duże zyski, które po odliczeniu udziału akcjonariuszy mógł przeznaczyć na badania medyczne. Jedynym patentem, którego Garvan nie sprzedał, był ten na produkcję leku Salwarsan: pozostawił licencję na ten lek w rękach rządu USA. Metz był wściekły. Później powiedział, że za sam patent na Salwarsan osobiście zapłaciłby milion dolarów.

• Nauki medyczne