A gdyby cecha, która daje komórkom nowotworowym przewagę, mogła stać się ich słabym punktem? Opracowaliśmy nową terapię przeciwnowotworową ukierunkowaną na dwa składniki odżywcze: witaminę B12 i metioninę. Wykazuje ona skuteczność w przypadku wielu nowotworów

Od kilku lat badamy związek między nowotworami a witaminą B12 – składnikiem odżywczym obecnym w naszej diecie, między innymi w mięsie, rybach i produktach mlecznych. Jej stężenie we krwi oznacza się przede wszystkim w celu wykrycia niedoboru, ale czasami okazuje się ono podwyższone. Taki zaskakujący wzrost poziomu witaminy B12 wiąże się z różnymi chorobami, w tym z nowotworami.

Przez pewien czas niektórzy badacze sądzili, że wysokie stężenie B12 może sprzyjać rozwojowi nowotworów. Nasze prace wykazały jednak coś przeciwnego: to obecność niektórych nowotworów powoduje wzrost poziomu witaminy B12 we krwi, a przede wszystkim zwiększenie stężenia jej transporterów, zwanych transkobalaminami. Umożliwiają one komórkom wychwytywanie tej witaminy. Zaczęliśmy się więc zastanawiać, czy te nowotwory nie mają szczególnie dużego zapotrzebowania na witaminę B12.

W tym miejscu pojawia się drugi składnik – metionina, aminokwas, czyli niewielki element budujący białka. Ona również jest dostarczana z pożywieniem, zarówno w produktach pochodzenia zwierzęcego, jak i roślinnego. Od ponad 60 lat wiadomo, że komórki nowotworowe potrzebują dużych ilości metioniny. Pozbawienie ich tego aminokwasu wywołuje efekt przeciwnowotworowy wyraźniejszy niż ograniczenie wielu innych składników odżywczych.

Metionina pozwala komórkom nowotworowym szybko się namnażać, utrzymywać agresywny charakter – między innymi zdolność do naciekania tkanek, tworzenia przerzutów i oporności na leczenie – a także radzić sobie z niektórymi rodzajami stresu. Opracowano więc terapie wykorzystujące ograniczenie dostępu do metioniny: specjalne diety ubogie w ten aminokwas lub całkowicie go pozbawione, a także enzym rozkładający metioninę we krwi, nazywany metioninazą.

Są to jednak bardzo ściśle kontrolowane podejścia. W przypadku diety bez metioniny białko zastępuje się czasowo żywieniem sztucznym dostarczającym innych aminokwasów, ale pozbawionym metioniny. Mimo bardzo obiecujących wyników uzyskiwanych w laboratorium strategie te okazały się rozczarowujące u ludzi i zatrzymały się na wczesnych etapach badań klinicznych.

Ograniczona skuteczność tych metod wynika prawdopodobnie z różnorodności ludzkich nowotworów. Ten sam guz może zawierać komórki „zależne od metioniny”, wrażliwe na jej brak, ale także komórki „niezależne od metioniny”, które potrafią normalnie się namnażać bez tego aminokwasu. Te drugie były dotychczas bardzo słabo zbadane i stanowiły poważną przeszkodę w skutecznym stosowaniu terapii ograniczających dostęp do metioniny.

W tym miejscu wszystkie elementy układanki zaczęły do siebie pasować. Aby produkować lub odzyskiwać metioninę, nasze komórki potrzebują enzymu zwanego syntazą metioninową. Enzym ten działa tylko w obecności… witaminy B12.

Zamiast uznać, że „niezależność” od metioniny wynika z mniejszego zapotrzebowania na ten aminokwas, odkryliśmy, że komórki te są raczej samowystarczalne. Nadal potrzebują dużo metioniny, ale potrafią produkować ją samodzielnie dzięki syntazie metioninowej. W tym celu wychwytują duże ilości witaminy B12.

Od odkrycia naukowego do terapii

Cały nasz zespół dąży do tego, aby wyniki badań naukowych mogły ostatecznie pomóc pacjentom. Chcieliśmy wykorzystać to odkrycie do opracowania nowej strategii leczenia.

Skoro wiedzieliśmy już, że niektóre komórki nowotworowe potrzebują witaminy B12 do produkcji metioniny, poddaliśmy je czterem warunkom: prawidłowemu dostępowi do obu składników, ograniczeniu metioniny, ograniczeniu witaminy B12 oraz jednoczesnemu ograniczeniu metioniny i witaminy B12.

Wynik był jednoznaczny. Sam brak witaminy B12 nie wywoływał żadnego efektu, a ograniczenie metioniny miało tylko umiarkowane działanie na komórki odporne na jej brak. Natomiast jednoczesne ograniczenie obu składników powodowało silny efekt przeciwnowotworowy.

Nasza terapia ilustruje w ten sposób zasadę terapii metabolicznej: można wykorzystać specyficzne potrzeby komórek nowotworowych – w tym przypadku zapotrzebowanie na metioninę – oraz ich mechanizmy kompensacyjne, związane z witaminą B12, aby skierować ich własny metabolizm przeciwko nim.

Potwierdziliśmy skuteczność tej metody w laboratorium, wykorzystując komórki pochodzące z bardzo różnych nowotworów: płuca, trzustki, jelita grubego, układu moczowego i układu nerwowego, a także czerniaka i białaczki.

Następnie, aby zbliżyć się do rzeczywistości zróżnicowanych ludzkich guzów, przetestowaliśmy jednoczesne ograniczenie dostępu do obu składników bezpośrednio na fragmentach nowotworów pobranych od pacjentów niedługo po operacji. Również w tym przypadku potwierdziliśmy efekt przeciwnowotworowy.

W onkologii najważniejsze jest oddziaływanie na komórki nowotworowe bez powodowania toksyczności dla zdrowych tkanek. To kolejna zaleta naszego podejścia. Zdrowe komórki potrzebują mniej metioniny, dlatego jednoczesne ograniczenie metioniny i witaminy B12 nie szkodziło im i mogły nadal normalnie się namnażać.

„Fałszywa witamina B12” jako przynęta na komórki nowotworowe

Pozostawało opracować sposób, by strategię stworzoną w laboratorium przekształcić w terapię możliwą do zastosowania u ludzi. O ile poziom metioniny we krwi można obniżyć za pomocą diety albo enzymu rozkładającego ten aminokwas, o tyle organizm przechowuje zapasy witaminy B12 wystarczające na kilka lat. Z tego powodu ograniczenie jej dostarczania z pożywieniem jako metody leczenia nie wchodziło w grę.

Zastosowaliśmy więc inne rozwiązanie: cząsteczkę-przynętę. Zsyntetyzowaliśmy związek niemal identyczny z witaminą B12, różniący się od niej tylko niewielką modyfikacją.

Cząsteczka ta wiąże się z transporterem witaminy B12 we krwi, wnika do komórek za pośrednictwem tego samego receptora, a następnie przyłącza się do syntazy metioninowej – ale jej nie aktywuje. Komórki nowotworowe wychwytują więc przynętę zamiast prawdziwej witaminy B12 i tracą zdolność produkowania potrzebnej im metioniny.

Następnie przetestowaliśmy terapię na myszach z rakiem trzustki. Zwierzęta podzielono na cztery grupy. Otrzymywały albo zwykłą dietę, albo dietę z ograniczoną zawartością metioniny, połączoną z placebo lub z „fałszywą witaminą B12”.

Skuteczność terapii skojarzonej została potwierdzona. Guzy trzustki rosły we wszystkich grupach z wyjątkiem tej, w której ograniczoną zawartość metioniny połączono z fałszywą witaminą B12.

Pierwsze wyniki dotyczące tolerancji terapii u zwierząt są również bardzo zachęcające. Niedobór witaminy B12 zwykle prowadzi do anemii, tymczasem skuteczna dawka fałszywej witaminy B12 nie wywołała u naszych zwierząt ani anemii, ani innych nieprawidłowości w obrazie krwi.

Można to wyjaśnić synergią obu elementów terapii. Leczenie „A+B” działa znacznie skuteczniej niż proste połączenie efektów leczenia „A” i leczenia „B”. Dzięki temu można uzyskać silny efekt przeciwnowotworowy przy użyciu mniejszych dawek, a więc ograniczyć toksyczność.

Co jeszcze pozostaje do zrobienia?

Dojście do obecnego etapu wymagało niemal pięciu lat pracy, ale droga od tego miejsca do rozpoczęcia leczenia pacjentów jest jeszcze długa.

W laboratorium MitoLab, działającym w ramach jednostki MitoVasc (Inserm U1083, CNRS UMR6015, Uniwersytet w Angers), oraz przy wsparciu Centre hospitalier du Haut-Anjou kontynuujemy prace z dużym zaangażowaniem. Chcemy zoptymalizować cząsteczkę, dokładnie ocenić jej tolerancję, ustalić, w przypadku których nowotworów warto przetestować ją w pierwszej kolejności, oraz wskazać istniejące terapie, z którymi można byłoby ją połączyć.

Projekt otrzymał już wsparcie wielu partnerów akademickich, szpitalnych i instytucji zajmujących się komercjalizacją badań, między innymi SATT Ouest Valorisation, CNRS Innovation, CHU d’Angers, CH du Haut-Anjou, Uniwersytetu w Angers, regionu Pays de la Loire oraz SNFMI.

Dalszy rozwój terapii i przejście do badań z udziałem ludzi będą wymagały nowych środków. Mogą one pochodzić z finansowania filantropijnego i instytucjonalnego, a także z partnerstw przemysłowych, które pozwolą przeprowadzić kolejne etapy prac.

Odkrycie i opracowana na jego podstawie terapia zostały właśnie opisane w czasopiśmie Cancer Letters.

Artykuł „Une « fausse vitamine B12 » pour transformer une résistance tumorale en vulnérabilité” ukazał się w serwisie The Conversation.

• Nauki medyczne